Главная → Водоснабжение → Абсорбция железа что. Вещества, тормозящие или улучшающие всасывание железа

Абсорбция железа что. Вещества, тормозящие или улучшающие всасывание железа

В.В.Долгов, С.А.Луговская,
В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь
Российская медицинская академия
последипломного образования

Железо является необходимым биохимическим компонентом в ключевых процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Исключительная роль железа определяется важными биологическими функциями белков, в состав которых входит этот биометалл. К наиболее известным железосодержащим белкам относятся гемоглобин и миоглобин.

Помимо последних, железо находится в составе значительного количества ферментов, участвующих в процессах энергообразования (цитохромы), в биосинтезе ДНК и делении клеток, детоксикации продуктов эндогенного распада, нейтрализующих активные формы кислорода (пероксидазы, цитохромоксидазы, каталазы). В последние годы установлена роль железосодержащих белков (ферритин) в реализации клеточного иммунитета, регуляции кроветворения.

Вместе с тем железо может быть исключительно токсичным элементом, если присутствует в организме в повышенных концентрациях, превышающих емкость железосодержащих белков. Потенциальная токсичность свободного двухвалентного железа (Fе +2) объясняется его способностью запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов биологических мембран и токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот.

Общее количество железа в организме здорового человека составляет 3,5-5,0 г. Оно распределено следующим образом (табл. 3).

Обмен железа в организме человека достаточно экономичен. Постоянно происходит обмен железа между сохраняемым и активно метаболизируемым пулами (рис. 12).

Обмен железа в организме состоит из нескольких этапов: всасывание в желудочно-кишечном тракте, транспорт, внутриклеточный метаболизм и депонирование, утилизация и реутилизация, экскреция из организма.

Наиболее простая схема метаболизма железа представлена на рис. 13.

Всасывание железа

Основным местом всасывания железа является тонкий кишечник. Железо в пище содержится в основном в форме Fе +3 , но лучше всасывается в двухвалентной форме Fе +2 . Под воздействием соляной кислоты желудочного сока железо высвобождается из пищи и превращается из Fе +3 в Fе +2 . Этот процесс ускоряется аскорбиновой кислотой, ионами меди, которые способствуют всасыванию железа в организме. При нарушении нормальной функции желудка абсорбция железа в кишечнике ухудшается. До 90% железа всасывается в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тощей кишки. При дефиците железа зона всасывания расширяется дистально, захватывая слизистую верхнего отдела подвздошной кишки, что обеспечивает усиление его абсорбции.

Молекулярные механизмы всасывания железа изучены недостаточно. Определено несколько специфических белков, содержащихся в энтероците, способствующих всасыванию железа: мобилферрин, интегрин и ферроредуктаза. Свободное неорганическое железо или геминовое железо (Fе +2) поступает в энтероциты по градиенту концентрации. Основной барьер для железа, по-видимому, не участок щеточной каймы энтероцита, а мембрана между энтероцитом и капилляром, где присутствует специфический переносчик двухвалентных катионов (divalent cation transporter 1 - DCT1), связывающий Fе 2+ . Данный белок синтезируется только в криптах двенадцатиперстной кишки. При сидеропении синтез его увеличивается, что приводит к увеличению скорости всасывания алиментарного железа. Присутствие высоких концентраций кальция, являющегося конкурентным ингибитором DСТ1, снижает всасывание железа.

В энтероцитах содержатся трансферрин и ферритин, которые регулируют в них абсорбцию железа. Между трансферрином и ферритином существует динамическое равновесие по связыванию железа. Трансферрин связывает железо и переносит его к мембранному переносчику. Регуляция активности мембранного переносчика осуществляется апоферритином (белковая часть ферритина) (рис. 14). В случае, когда организму не требуется железо, происходит избыточный синтез апоферритина для связывания железа, которое задерживается в клетке в комплексе с ферритином и удаляется со слущивающимся кишечным эпителием. Наоборот, при дефиците железа в организме, синтез апоферритина снижен (нет необходимости запасать железо), одновременно увеличивается перенос железа DCT1 через мембрану энтероцит-капилляр.

Таким образом, транспортная система энтероцитов кишечника способна поддерживать оптимальный уровень абсорбции железа, поступающего с пищей.

Транспорт железа в крови

Железо в сосудистом русле соединяется с трансферрином - гликопротеид с Мм 88 кДа, синтезируется в печени. Трансферрин связывает 2 молекулы Fе +3 . В физиологических условиях и при дефиците железа только трансферрин важен как железотранспортирующий белок; с гаптоглобином и гемопексином транспортируется исключительно гем. Неспецифическое связывание железа с другими транспортными белками, в частности альбумином, наблюдается при перегрузке железом при высоком уровне насыщения трансферрина. Биологическая функция трансферрина заключается в его способности легко образовывать диссоциирующие комплексы с железом, что обеспечивает создание нетоксического пула железа в кровотоке, который доступен и позволяет распределять и депонировать железо в организме.Металлосвязывающий участок молекулы трансферрина не является строго специфичным для железа. Трансферрин может связывать также хром, медь, магний, цинк, кобальт, однако сродство этих металлов ниже, чем железа.

Основным источником сывороточного пула железа (трансферрин-связанного железа) является поступление его из ретикулоэндотелиальной системы (РЭС - печень, селезенка), где происходит распад старых эритроцитов и утилизация освобождающегося железа. Небольшое количество железа поступает в плазму при абсорбции его в тонком кишечнике.

В норме только треть трансферрина насыщена железом.

Внутриклеточный метаболизм железа

Большинство клеток, в том числе эритрокариоциты и гепатоциты, содержат на мембране рецепторы к трансферрину, необходимые для поступления железа в клетку. Трансферриновый рецептор - трансмембранный гликопротеин, состоящий из 2 идентичных полипептидных цепей, связанных дисульфидными мостиками.

Комплекс Fе 3+ - трансферрин попадает в клетки с помощью эндоцитоза (рис. 15). В клетке ионы железа освобождаются, а комплекс трансферрин-рецептор расщепляется, в результате чего рецепторы и трансферрин независимо возвращаются на поверхность клетки. Внутриклеточный свободный пул железа играет важную роль в регуляции пролиферации клетки, синтезе геминовых белков, экспрессии трансферриновых рецепторов, синтезе активных радикалов кислорода и др. Неиспользуемая часть Fе хранится внутриклеточно в молекуле ферритина в нетоксичной форме. Эритробласт может одновременно присоединить до 100 000 молекул трансферрина и получить 200 000 молекул железа.

Экспрессия трансферриновых рецепторов (СD71) зависит от потребности клетки в железе. Определенная часть рецепторов к трансферрину в виде мономеров сбрасывается клеткой в сосудистое русло, образуя растворимые трансферриновые рецепторы, способные связывать трансферрин. При перегрузке железом число клеточных и растворимых рецепторов к трансферрину снижается. При сидеропении лишенная железа клетка реагирует повышенной экспрессией трансферриновых рецепторов на своей мембране, увеличением растворимых трансферриновых рецепторов и снижением количества внутриклеточного ферритина. Установлено, что чем выше плотность экспрессии трансферриновых рецепторов, тем выраженнее пролиферативная активность клетки. Таким образом, экспрессия рецепторов трансферрина зависит от двух факторов - количества депонированного железа в составе ферритина и пролиферативной активности клетки.

Депонирование железа

Основными формами депонированного железа являются ферритин и гемосидерин, которые связывают "избыточное" железо и откладываются, практически, во всех тканях организма, но особенно интенсивно в печени, селезенке, мышцах, костном мозге.

Ферритин - комплекс, состоящий из гидрата закиси Fе +3 и белка апоферритина, представляет собой полукристаллическую структуру (рис. 16). Молекулярная масса апоферритина 441 кД, максимальная емкость молекулы около 4300 FеООН; в среднем одна молекула ферритина содержит около 2000 атомов Fе +3 .

Апоферритин покрывает в виде оболочки ядро из гидроксифосфата железа. Внутри молекулы (в ядре) содержится 1 или несколько кристаллов FеООН. Молекула ферритина по форме и виду в электронном микроскопе напоминает вирус. Она содержит 24 однотипных цилиндрических субъединицы, образующих сферическую структуру с внутренним пространством диаметром приблизительно 70 А, сфера имеет поры диаметром 10 А. Ионы Fе +2 диффундируют через поры, окисляются до Fе +3 , превращаются в FеООН и кристаллизируются. Железо может мобилизоваться из ферритина при участии супероксидрадикалов, образующихся в активированных лейкоцитах.

Ферритин содержит примерно 15-20% общего железа в организме. Молекулы ферритина растворимы в воде, каждая из них может аккумулировать до 4500 атомов железа. Железо высвобождается из ферритина в двухвалентной форме. Ферритин локализуется преимущественно внутриклеточно, где играет важную роль в кратковременном и длительном депонировании железа, регуляции клеточного метаболизма и детоксикации избытка железа. Предполагается, что основными источниками сывороточного ферритина являются моноциты крови, макрофаги печени (клетки Купфера) и селезенки.

Ферритин, циркулирующий в крови, практически не участвует в депонировании железа, однако концентрация ферритина в сыворотке в физиологических условиях прямо коррелирует с количеством депонированного железа в организме. При дефиците железа, которое не сопровождается другими заболеваниями, так же, как при первичной или вторичной перегрузке железом, показатели ферритина в сыворотке дают достаточно точное представление о количестве железа в организме. Поэтому в клинической диагностике ферритин должен использоваться в первую очередь как параметр, оценивающий депонированное железо.

Таблица 4. Лабораторные показатели нормального обмена железа
Сывороточное железо
Мужчины:	0,5-1,7 мг/л (11,6-31,3 мкмоль/л)
Женщины:	0,4-1,6 мг/л (9-30,4 мкмоль/л)
Дети: до 2 лет	0,4-1,0 мг/л (7-18 мкмоль/л)
Дети: 7-16 лет	0,5-1,2 мг/л (9-21,5 мкмоль/л)
Общая железосвязывающая способность (ОЖСС)	2,6-5,0 г/л (46-90 мкмоль/л)
Трансферрин
Дети (3 мес. - 10 лет)	2,0-3,6 мг/л
Взрослые	2-4 мг/л (23-45 мкмоль/л)
Пожилые (старше 60 лет)	1,8-3,8 мг/л
Насыщение трансферрина железом (НТЖ)	15-45%
Ферритин сыворотки крови
Мужчины:	15-200 мкг/л
Женщины:	12-150 мкг/л
Дети: 2-5 месяцев	50-200 мкг/л 0,5-1
Дети: 6 лет	7-140 мкг/л

Гемосидерин по структуре мало отличается от ферритина. Это ферритин в макрофаге в аморфном состоянии. После того как макрофаг поглощает молекулы железа, например, после фагоцитоза старых эритроцитов, немедленно начинается синтез апоферритина, который накапливается в цитоплазме, связывает железо, образуя ферритин. Макрофаг насыщается железом в течение 4 ч, после чего в условиях перегрузки железом в цитоплазме молекулы ферритина агрегируют в мембранно-связанные частицы, известные как сидеросомы. В сидеросомах молекулы ферритина кристаллизуются (рис. 17), формируется гемосидерин. Гемосидерин "упакован" в лизосомах и включает комплекс, состоящий из ферритина, окисленных остатков ли-пидов и других компонентов. Гранулы гемосидерина представляют собой внутриклеточные отложения железа, которые выявляются при окраске цитологических и гистологических препаратов по Перлсу. В отличие от ферритина гемосидерин не растворим в воде, поэтому железо гемосидерина с трудом подлежит мобилизации и практически не используется организмом.

Выведение железа

Физиологические потери железа организмом практически неизменны. За сутки из организма мужчины теряется около 1 мг железа с мочой, потом, при стрижке ногтей, волос, слущивающимся эпителием кожи. Кал содержит как невсосавшееся железо, так и железо, выделяющееся с желчью и в составе слущивающегося эпителия кишечника. У женщин наибольшая потеря железа происходит с менструацией. В среднем потеря крови за одну менструацию составляет около 30 мл, что соответствует 15 мг железа (за сутки женщина теряет от 0,8 до 1,5 мг железа). Исходя из этого, суточная потребность в железе у женщин детородного возраста увеличивается до 2-4 мг в зависимости от объема кровопотери.

Согласно современным представлениям, наиболее адекватными тестами для оценки метаболизма железа в организме являются определение уровня железа, трансферрина, насыщения трансферрина железом, ферритина, содержания растворимых трансферриновых рецепторов в сыворотке.

БИБЛИОГРАФИЯ [показать]

Беркоу Р. Руководство по медицине The Merck manual. - М.: Мир, 1997.
Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина, 1985.
Долгов В.В., Луговская С.А., Почтарь М.Е., Шевченко Н.Г. Лабораторная диагностика нарушений обмена железа: Учебное пособие. - М., 1996.
Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: Триада-Х, 1997.
Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М., Триада-Х, 2000.
Козинец Г.И., Хакимова Я.Х., Быкова И.А. и др. Цитологические особенности эритрона при анемиях. - Ташкент: Медицина, 1988.
Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия. - М.-СПб., 1999.
Мосягина Е.Н., Владимирская Е.Б., Торубарова Н.А., Мызина Н.В. Кинетика форменных элементов крови. - М.: Медицина, 1976.
Рябое С.И., Шостка Г.Д. Молекулярно-генетические аспекты эритропоэза. - М.: Медицина, 1973.
Наследственные анемии и гемоглобинопатии / Под ред. Ю.Н. Токарева, С.Р. Холлан, Ф. Корраля-Альмонте. - М.: Медицина, 1983.
Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. - М.: Изд-во Российского университета дружбы народов, 1996.
Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. - М.-СПб., 2000.
Baynes J., Dominiczak M.H. Medical Biochemistry. - L.: Mosby, 1999.

Источник : В.В.Долгов, С.А.Луговская, В.Т.Морозова, М.Е.Почтарь. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. - Тверь: "Губернская медицина", 2001

Для цитирования: Ших Е.В. Взаимодействие железа и кальция // РМЖ. 2006. №4. С. 274

Качество мультивитаминов определяется сбалансированностью состава и эффективностью усвоения из них биологически активных компонентов. Все витамины и большинство необходимых минералов играют важную роль в биохимических процессах, взаимодействуя с другими биологически активными веществами. Взаимодействуют они и между собой: во время хранения, в процессе высвобождения из лекарственной формы, при всасывании (конкурируют за переносчики), на метаболических путях в организме (проявляют синергизм или антагонизм).

Многочисленные исследования показали, что кальций существенно снижает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.
Предотвратить антагонистические взаимодействия кальция и железа позволяет раздельный прием кальцийсодержащих продуктов (молоко, зеленые овощи) и богатой железом пищи (мясо, печень). А при выборе витаминно-минеральных препаратов следует отдавать предпочтение тем, в которых кальций и железо разделены.
Дефицит минералов и способы его коррекции. По данным НИИ питания, дефицит витаминов и минералов выявлен более чем у 50% обследованного населения. Тому причиной не только то, что стандартный рацион взрослого человека содержит лишь около 70% необходимого количества микронутриентов (54% железа, 40% витамина С, 65% витамина В1), но и ряд эколого-геохимических факторов, ухудшающих ситуацию. Так, к развитию дефицита ведут загрязнение среды и вредные привычки (повышенный расход антиоксидантов), а также некоторые геохимические особенности (низкое содержание йода в воде). Современные научные данные убедительно свидетельствуют о возможных негативных последствиях дефицита витаминов и минералов. В создавшихся условиях безальтернативным способом профилактики и лечения полигиповитаминоза и полигипомикроэлементоза становится регулярный прием комплексных витаминно-минеральных препаратов.
В продаже имеется большое количество препаратов, содержащих практически полный набор важнейших микронутриентов. Но порой трудно остановить выбор на каком-то определенном препарате, так как они имеют сходный состав (10-15 витаминов и витаминоподобных веществ, 5-15 минералов) и не отличаются по форме выпуска. Более того, субстанции (витамины, соли металлов) для производства витаминно-минеральных комплексов закупаются у одних и тех же поставщиков.
Все витамины и большинство необходимых минералов поступают в организм в микродозах, но играют важную роль в биохимических процессах, проявляя свою фармакологическую активность, взаимодействуя с другими биологически активными веществами.
Особенно часто конкурентный вид взаимодействия имеет место для минералов, поскольку применяемые в виде химически родственных производных они используют общие механизмы транспорта во внутреннюю среду.
Усвоение кальция и железа в организме
Краткие сведения по физиологической роли и всасыванию кальция и железа представлены в таблице 1.
Кальций является самым распространенным минералом в организме человека. Он играет важную роль как во внутри- так и во внеклеточных процессах: в сократительной функции сердечной и скелетных мышц, нервной проводимости, регуляции активности ферментов, действии многих гормонов. Является кофактором активации ряда ферментных комплексов в сложных многоэтапных процессах свертывания крови. Необходим для роста и формирования костей. Поэтому особенно велика потребность в кальции у детей и беременных женщин.
В организме взрослого мужчины содержится примерно 1200 г кальция. 99% этого количества сосредоточено в костях и зубах, остальной кальций распределен во внутриклеточной и внеклеточной жидкостях. С пищей человек ежедневно потребляет около 1 г кальция. В кислой среде желудка соли кальция диссоциируют, 20-40% макроэлемента всасывается. Основным местом абсорбции являются 12-перстная и тощая кишки, но некоторое количество этого элемента всасывается в подвздошной и толстой кишках. Доступность кальция для абсорбции зависит от многих диетических факторов, включая присутствие фосфатов, жирных кислот и фитатов, которые связывают кальций и делают его недоступным для абсорбции. Всасывание в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также за счет пассивной диффузии (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают). Через мембрану клетки реабсорбируемый кальций переносится при помощи зависимого от витамина D кальций-связывающего белка кальбиндина. Витамин D способствует синтезу кальбиндина в организме, а следовательно, и усвоению кальция. Именно поэтому препараты кальция обычно содержат и витамин D. Чаще всего в производстве пищевых добавок и витаминно-минеральных комплексов используются такие соли кальция, как карбонат, глюконат, цитрат и фосфат .
Железо – один из самых изученных и исследуемых микроэлементов. Дефицит железа – наиболее часто встречаемый пищевой дефицит в мире, затрагивающий в основном детей в активной фазе роста и женщин детородного возраста.
Потребности в железе определяются возрастом, полом и физиологическим статусом. Повышенные потребности в железе грудных детей и беременных женщин обусловлены необходимостью поддерживать рост и формирование новых тканей. Потребности в железе у небеременных женщин в значительной мере определяются кровопотерями во время менструации.
В теле здорового мужчины содержится в среднем 3,8 г железа, а в теле женщины – 2,3 г. В женском организме практически отсутствуют запасы железа. Железо в человеческом организме распределено между активным пулом и неактивным – депо. Активный пул содержит в гемоглобине в среднем около 2100-2500 мг железа, в миоглобине – 200-300 мг, в тканевых ферментах – 150 мг и транспортируемая фракция – 3 мг.
Железо является составляющей гемоглобина эритроцитов, переносящих кислород от легких к тканям, и миоглобина в мышечной ткани, который накапливает кислород, необходимый для работы мышц. Железо обладает несколькими особыми свойствами, которые отличают его от большинства других пищевых веществ. Всасывается лишь малая часть общего количества железа, находящегося в пище (из 10-20 мг, поступающих ежедневно с пищей, всасывается не более 10%). Из слизистой оболочки кишечника железо транспортируется в кровь с помощью активных транспортных механизмов клеток. Этот процесс осуществляется только при нормальной структуре клеток слизистой, которую поддерживает фолиевая кислота . Транспорт через клетки слизистой оболочки кишечника осуществляется как путем простой диффузии, так и при участии специального белка-носителя (муцин-b3-интегрин, DMT1). Эти белки наиболее интенсивно синтезируются при анемии, что обеспечивает лучшее всасывание железа. Белок переносит железо только один раз, следующие молекулы железа несут новые молекулы белка-переносчика. На их синтез нужно 4–6 часов, поэтому более частый прием препаратов железа не увеличивает его всасывания, а увеличивает количество невсосавшегося железа в кишечнике и опасность возникновения побочных эффектов .
Железо в пищевых источниках существует в двух видах: гемовое (ГЖ) и негемовое железо (НЖ). Гемовое железо присутствует в гемоглобине и миоглобине мяса (особенно в печени) и рыбе. Средний показатель всасывания гемового железа из мяса составляет около 25%. Однако большая часть пищевого железа присутствует в негемовой форме. Негемовое железо представлено в основном в продуктах растительного и молочного происхождения и составляет свыше 85% получаемого организмом с пищей железа. Всасывание негемового железа намного ниже, чем гемового, и зависит от общего содержания железа в организме конкретного человека: больше негемового железа всасывается у людей, у которых его содержание снижено, меньше – у людей, чей организм насыщен железом. На усвоение НЖ сильное влияние оказывает его растворимость в верхней части тонкого кишечника. В свою очередь, эта растворимость зависит от того, как пища в целом влияет на растворимость железа . Активаторы и ингибиторы, присутствующие в пище, часто оказывают определяющее значение на количество всосавшегося железа .
Количество всасываемого железа в пище зависит от соотношения между ингибиторами и промоторами. Поскольку взаимодействие происходит в желудочно-кишечном тракте, тормозящее или ускоряющее влияние пищевых компонентов на всасывание железа сильнее всего при потреблении этих компонентов в одном приеме пищи. Одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа является витамин С, находящийся в свежих овощах и фруктах. Также ускоряют всасывание негемового железа ферментированные продукты (например, квашеная капуста). В присутствии кислоты образуются комплексы с железом, которые предотвращают образование плохо усвояемого фитата железа. Кроме того, некоторые виды помола и термической обработки понижают содержание фитата в основных пищевых продуктах растительного происхождения и тем самым помогают повысить всасывание негемового железа.
Самыми сильными ингибиторами всасывания железа являются кальций, фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах. Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы.
Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью их системы защиты против насекомых и животных. Несколько феноловых соединений связывают железо и таким образом препятствуют его всасыванию. Такие соединения содержатся в чае, кофе и какао, а также во многих овощах и нескольких травах и специях.
Установлено, что чай снижает всасывание железа из пищи на 62% по сравнению с водой. Тормозящее действие чая вызывает содержащийся в нем полифенол таннин.
Запасы железа регулируются главным образом путем изменений во всасывании. К синдрому недостаточности всасывания, в том числе железа, может привести повреждение слизистой оболочки кишечника. Это может быть особенно выражено при глютенчувствительной целиакии, которая, если ее не лечить, часто сопровождается железодефицитной анемией. Распространенной причиной недостаточности железа вследствие мальабсорбции являются также гастрэктомия и резекция желудка, хронические воспалительные заболевания кишечника. Во время системных инфекций происходит острое снижение всасывания железа, сопровождающееся перемещением железа из кровообращения в печень. Это естественный защитный механизм организма в периоды инфекции, направленный на снижение роста вредных бактерий, которым для размножения требуется железо.
В норме соотношение поступления железа с пищей и его потерь таково, что даже очень небольшое снижение поступления или увеличение потерь может привести к его дефициту. При значительной хронической кровопотере (независимо от ее причины) количество теряемого железа всегда превосходит то, которое попадает в организм из пищи. В результате неизбежно истощение запаса железа и его дефицит. Причинами железодефицитной анемии также могут быть внутрисосудистый гемолиз, анкилостомидозы, кровопускание по поводу эритремии, гемодиализ .
Не только патологические состояния ведут к развитию железодефицитной анемии. Достаточно часто причиной дефицита железа являются физиологические состояния – быстрый рост (особенно грудных детей и подростков), донорство, гиперменорея, беременность. Именно в этих случаях профилактический прием рационально составленных витаминно-минеральных комплексов может сыграть решающую роль в сохранении здоровья.
Экспериментальные данные
по взаимному влиянию кальция и железа
Клинические исследования показали, что совместный прием кальция и железа ведет к уменьшению всасывания железа. Данные различных авторов свидетельствуют о том, что этот эффект зависит и от формы выпуска препаратов кальция, и от количества употребляемого кальция, и от общего состава пищи. Так, одним из ингибиторов всасывания железа является фосфат кальция .
В ходе эксперимента 34 человека получали физиологические количества солей кальция и фосфорной кислоты в виде монопрепаратов или в виде смеси . В то время как в первом случае достоверно детектировать изменения в поглощении негемового железа не удалось, во втором случае оказалось, что всасывание железа уменьшилось на 20%. По другим данным, рекомендуется разделять во времени прием молочных продуктов и железосодержащей пищи, поскольку всасывание железа при этом снижается на 50-60% . Особенно это важно для групп людей с физиологически повышенной потребностью в железе – детей и женщин детородного возраста.
Группа из 12 физически здоровых женщин получала препараты, содержащие либо кальций с железом, либо только железо в количестве, в два раза меньшем, чем в первом препарате . Исследования содержания железа в крови показало, что всасывание его из обоих препаратов было практически одинаковым. Авторы считают, что этот эффект связан с отсутствием во втором препарате кальция.
Ранее также было показано, что из монопрепарата, содержащего 65 мг железа, усваивалось 12% минерала, в то время как из полиминерального комплекса усваивалось только 3-5% . Снижение содержания в препарате карбоната кальция и оксида магния привело к возрастанию всасывания железа до 7%. Подобные данные были получены в экспериментах, где в группу наблюдения входили беременные женщины, принимавшие пищевые добавки с различным содержанием кальция .
С помощью метода двойных меченых изотопов сравнивали поглощение железа из коровьего и человеческого молока . Оказалось, что из коровьего молока усваивается только 19,5±17,3% железа, в то время как для человеческого молока этот показатель составляет 48,0 ± 25,5%. Поскольку содержание кальция в человеческом молоке в несколько раз ниже, чем в коровьем, авторы предположили, что именно этим обусловлена столь значительная разница. И действительно, при добавлении хлорида кальция к человеческому молоку в таком количестве, что его содержание стало сравнимо с содержанием кальция в коровьем молоке, поглощение из него железа упало почти в два раза.
Предотвратить взаимное влияние кальция и железа позволяет раздельный по времени прием препаратов . Употребление молока и сыра на завтрак (около 340 мг кальция) не влияло на всасывание железа из гамбургера, съеденного спустя 2-4 часа. Этот эффект наблюдался для группы из 21 человека с помощью метода двойных радиоизотопов. Таким образом, авторы рекомендуют разделять прием кальция и кальцийсодержащих продуктов и богатой железом пищи (мяса, рыбы, употребляемых обычно в обед). Подобные же выводы приводятся и в других работах .
Причины снижения кальцием абсорбции железа до конца не ясны. Различные авторы высказывают на этот счет различные гипотезы. Так, по данным об ингибировании усвоения железа фосфатом кальция авторы предполагают, что возможно образование тройного нерастворимого комплекса между железом, кальцием и фосфат-анионом .
Ученые США попытались разрешить проблему взаимного влияния кальция и железа путем создания двухслойной таблетки. Ядро такой таблетки состоит из железа, внешний слой – из кальция. Оболочка таблетки растворима в желудке, поэтому всасывание кальция происходит в первые два часа после приема. Железо высвобождается и всасывается в последующие 6 часов, причем ядро таблетки растворяется за два часа. Такое изобретение действительно позволяет разделить кальций и железо по времени и месту всасывания (в верхнем и нижнем участке ЖКТ). Но необходимо учитывать, что среднее время прохождения пищи через желудок – 1 час, а через тонкий кишечник – 4 часа. Затем пища попадает в толстый кишечник, в котором всасывания витаминов и минералов уже не происходит. Поскольку после растворения оболочки в течение двух часов будет растворяться ядро, железо из такой таблетки будет иметь всего два часа на всасывание.
Таким образом, не оставляет сомнений необходимость учитывать ингибирующее действие кальция на всасывание железа как при совместном потреблении продуктов, содержащих кальций и железо, так и при выборе витаминно-минеральных комплексов, отдавая предпочтение тем, в которых эти минералы находятся в разных таблетках.

Литература
1. Н.А. Коровина. Витамино-минеральная недостаточность// РМЖ, 2003. 11 № 25.
2. Гусев Н.Б. Внутриклеточные Ca-связывающие белки. Часть1. Классификация и структура // Соросовский образовательный журнал. 1998. 5, 10-16.
3. Лашутин С.В. Фосфорно-кальциевый обмен в норме. // Диализный альманах. Под ред.: Е.А.Стецюка, С.В. Лашутина, В.Б. Чупрасова. СПб.: «ЭЛБИ-СПб». 2005. 244-271.
4. По материалам сайта Медицина-2000. http://www.med2000.ru/ artik270/ voz26.htm.
5. А.В.Мурашко, Т.С.Аль-Сейкал. Железодефицитные состояния при беременности. // Гинекология. 2004. 06 № 3.
6. Ziegler E.E., Filer L.J. (editors) ILSI Press, Washington DC, seventh edition. «Present knowledge in Nutrition». 1996.
7. Monsen E.R., Cook J.D. Food iron absorption in human subjects. V. Effects of the major dietary constituents of semisynthetic meal. // Am J Clin Nutr. 1979. 32(4), 804-8.
8. Charlton R.W., Bothwell T.H. Iron absorption. // Annu Rev Med. 1983. 34, 55-68.
9. Hallberg L., Rossander-Hulten L., Brune M., Gleerup A. Calcium and iron absorption: mechanism of action and nutritional importance. // Eur J Clin Nutr. 1992. 46(5), 317-27.
10. Ahn E., Kapur B., Koren G. Iron bioavailability in prenatal multivitamin supplements with separated and combined iron and calcium. // J Obstet Gynaecol Can. 2004. 26(9), 809-14.
11. Seligman P.A., Caskey J.H., Frazier J.L., Zucker R.M., Podell E.R., Allen R.H. Measurements of iron absorption from prenatal multivitamin-mineral supplements.// Obstet Gynecol. 1983. 61(3),356-62.
12. Babior B.M., Peters W.A., Briden P.M., Cetrulo C.L.. Pregnant women’s absorption of iron from prenatal supplements // J Reprod Med. 1985 30(4), 355-7.
13. Bonnar J., Goldberg A., Smith J.A.. Do pregnant women take their iron? // Lancet. 1969. 1(7592), 457-8.
14. Cook J.D., Dassenko S.A., Whittaker P. Calcium supplementation: effect on iron absorption. // Am J Clin Nutr. 1991. 53(1), 106-11.
15. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA. 1994. 272(24), 1942-8.
16. Gleerup A., Rossander-Hulten L., Hallberg L. Duration of the inhibitory effect of calcium on non-haem iron absorption in man // Eur J Clin Nutr. 1993 47(12), 875-9.

Вследствие ограниченной способности млекопитающих экскретироватъ железо, решающее значение для обеспечения его гомеостаза имеет тонко регулируемый процесс его всасывания из просвета двенадцатиперстной кишки.

Наши представления о механизмах адсорбции этого и других металлов в кишечнике за последние годы существенно изменились благодаря интенсивным исследованиям, проводимым с использованием современных биотехнологий. Однако публикуемые данные носят в большинстве своем разрозненный характер, а ряд позиций носит противоречивый характер.

Всасывание железа в кишечнике

Поступление железа в организм происходит через слизистую оболочку кишечника, где оно адсорбируется из пищи энтероцитами. Энтероциты (лат. enterocytus) - общее название клеток эпителия, выстилающих слизистую оболочку кишечника, которые являются высокоспециализированными клетками, координирующими абсорбцию и транспорт Fe ворсинками. Различают следующие типы энтероцитов: каёмчатые, бескаёмчатые, бокаловидные, ацидофильные (клетки Панета) и др. Их закладка происходит в кишечных (Либер-кюновых) криптах. Клетки кишечной крипты являются полипотентными, они мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в энтероциты. В последних происходит синтез белков, ответственных за абсорбцию, хранение и транспорт железа из воды и пищи. Процесс обновления кишечных энтероцитов происходит постоянно. Энтероциты перемещаются из складок слизистой оболочки к вершине ворсинок примерно за 24-36 часа и затем постепенно отторгаются в просвет кишечника (суммарное время жизнедеятельности 48-72 часа). Исключение составляют клетки Панета, которые располагаются на дне крипт и обновляются раз в 30 дней. В просвет кишки в сутки попадает около 250 г. отторгнутых от слизистой энтероцитов. 10 % массы энтероцитов составляют белки, которые расщепляются в процессе пищеварения. Большая часть продуктов их распада снова всасывается.

Клетки кишечной крипты являются полипотентными предшественниками энтероцитов, которые мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в зрелые. Регуляция абсорбции Fe осуществляется белками, расположенными на апикальной и базолатеральной мембранах энтероцита. При этом на апикальной мембране ресположены транспортные, регуляторные и вспомогательные белки, обеспечивающие абсорбцию, трансформацию и транспорт гема и негемового Fe в клетку. Базолатеральная мембрана и пограничная область энтероцита являются носителями транспортеров и медиаторов перехода Fe в кровь с участием ферропортина, трансферриновых рецепторов и HFE, где железо находится в связанном с трансферрином транспортном комплексе. Не экспортированное в плазму Fe удаляется из организма при слущивании энтероцитов.

Поступающее с пищей железо находится в основном в трехвалентном состоянии (Fe 3+). В кислой среде желудка образуются комплексные соединения Fe 3+ с муцинами (муцины или мукопротеины - семейство высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды, входят в состав секретов всех слизистых желёз). Комплекс Fe 3+ -муцин делает железо доступным для поглощения в щелочной среде двенадцатиперстной кишки.

Поглощение железа в кишечнике происходит по трем основным путям: с транспортером двухвалентных катионов 1 (DCT-1/DMT-1/Nramp2), в составе мобилферрин-интегринового комплекса, а также по специальному пути для поглощения гемового железа из пищи.

Регуляция абсорбции Fe происходит на апикальной и базолатеральной мембранах. При этом апикальная мембрана специализирована для поглощения гема и Fe2+ из воды и пищи, а базолатеральная мембрана является медиатором перехода Fe во внутренние эпителиальные клетки для дальнейшего его использования организмом. Железо, которое не экспортируется в плазму, теряется при слущивании внутреннего эпителия.

Реализация первого пути осуществляется по следующему сценарию. На апикальной поверхности энтероцитов происходит связывание Fe 3+ из муцина с дуоденальным цитохромом b (Dcytb). Дуоденальный цитохром b является ферриредуктазой, восстанавливает Fe 3+ до Fe 2+, что делает возможным перенос железа с участием DMT1. Этот транспортер является представителем большого семейства белков, осуществляющих транспорт различных двухвалентных ионов металлов, однако его основной функцией является трансмембранный перенос Fe2 + . У человека он кодируется геном SLC11А2.

Было высказано предположение, что эффективность поглощения определяется количеством железа в развивающихся энтероцитах, находящихся в Либеркюновых криптах. Этот процесс регулирует экспрессию DMT1 в зрелых энтероцитах кишечных ворсинок. Экспрессия мРНК DMT1 и белка начинается в криптах ворсинок и увеличивается до достижения высоких уровней в середине ворсинок. Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа.

Уровень экспрессии транспортера DMT1 в энтероцитах крипт зависит от обеспеченности железом организма в целом. Информация поступает в энтероциты с железотрансферриновым комплексом через базолатеральную мембрану путем рецепторопосредованного эндоцитоза. Происходит программирование уровня активности энтероцита в части его способности к поглощению железа. Эта программа сохраняется в течение всего периода жизнедеятельности клетки. Umbreit et al. полагают, что на базолатеральной мембране клетки существуют рецепторы нагруженного железом и свободного от металла трансферрина, которые регулируют вход и выход трансферрина, соответственно.

Этот процесс зависит от белка гемохроматоза HFE. Белок гемохроматоза человека кодируется геном HFE. Ген HFE расположен на коротком плече хромосомы 6, локусе 6р21.3. Белок, кодируемый этим геном, является мембранным белком, который связывается с бета-2 микроглобулином. Считается, что этот белок выполняет функции по контролю всасывания железа, регулируя взаимодействие рецептора трансферрина с трансферрином. В норме HFE экспрессируется в энтероцитах крипт дуоденума, где он расположен преимущественно интрацеллюлярно и ассоциирован с рецептором трансферрина TfR. Этот комплекс регулирует уровень поглощения железа в кишечнике.

Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DMT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа, что приводит к гемохроматозу . Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что транспорт железа и других двухвалентных ионов металлов посредством DMT1 является рН-зависимым, но точный механизм регулирующего действия рН неизвестен.

Второй путь транспорта железа в кишечнике касается транслокации только Fe 3+ и протекает при посредничестве ключевого белка мо-билферрина (mobilferrin), в то время как первый путь транспорта железа специализирован на переносе через мембрану энтероцита Fe 2+ и протекает при посредничестве DMT-1. Оба пути абсорбции негемового железа в кишечнике функционируют параллельно.

Причем, второй путь впервые был найден в зрелых энтероцитах, у которых на апикальной поверхности практически нет рецепторов трансферрина. При его реализации мобилферрин (белок массой 56 кДа) на внутренней поверхности клетки связывается с поверхностным гетеро-димерным белком интегрином и интернализуется в клетку путем эндоцитоза в клатриновых везикулах, в которых железо связано в большой комплекс массой 520 кДа, известный как.

В комплекс входят интегрин, мобилферрин, флавинмонооксигеназа, связанные с помощью NADP. Этот комплекс служит ферри-редуктазой и восстанавливает Fe 3+ до Fe 2+ . В состав комплекса входят и другие компоненты, например, ß-2-микроглобулин, функции которых еще до конца не выяснены. Этим путем также поглощаются растворимые хелаты железа, например, цитрат железа. Комплекс железа ассоциируется с клеточной поверхностью интегрином, а затем переносится в цитоплазму мобилферрином.

У железодефицитных животных и DMT-1, и мобилферрин сосредоточены на апикальной поверхности микроворсинок. Значительная часть железотранспортных белков локализуется в бокаловидных клетках и вне клеток в муцине, о чем свидетельствуют результаты иммунофлуоресцентного анализа, электронной микроскопии и выделения муцина центрифугированием в градиенте хлорида цезия. Simovich М. с соавт. предложили новую модель транспорта ионов металлов.

Металлотранспортные белки путем экзоцитоза выходят из внутриклеточных везикул в просвет кишечника, где они взаимодействуют с муцином. Это увеличивает площадь поверхности и позволяет большей части железа, находящегося в содержимом просвета кишки, связаться с белками. Как только металл связывается с экстернализованным белком, он интернализуется в клетку. Этот механизм объясняет многие уникальные свойства железосвязывающих белков, и может быть более общей моделью для объяснения механизма поглощения других питательных веществ.

Третий путь абсорбции железа в энтероцитах обусловлен тем общеизвестным фактом, что в составе обычной пищи примерно 30 % продуктов питания содержат железо в составе гемоглобина и миоглобина, которые имеют не разрушенный в процессе протеолиза гем. Он способен проходить через апикальную мембрану энтероцита. При этом важно подчеркнуть, что участники процесса транспорта гема до сего времени не изучены (кроме НСР1 и гемоксигеназ).

Важным представляется и тот факт, что через базолатеральную мембрану гем не проходит, а подвергается полному распаду в лизосомах энтероцитов. Тем не менее, наличие участвующего в транспорте гема белка (экспортера гема Abcg2), практически во всех типах клеток позволяет постулировать важную роль процесса транспорта гема в поддержании гомеостаза железа в организме. Можно также предположить осуществление этими белками регуляторных функций, учитывая их расположение на апикальной мембране энтероцита и способность к реэкспорту избытка гемового железа в просвет кишки.

В энтероцитах железо связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо удаляется в результате слущивания эпителиальных клеток. Квота железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базо-латеральную мембрану энтероцита.

Базолатеральный транспортер - ферропортин FPN 1, ответственный за транслокацию железа из клеток кишечника в кровь через базолатеральную мембрану - локализуется в мембранах зрелых энтероцитов и отсутствует в клетках крипты. Этот транспортер требует присутствия гефестина, церулоплазминподоб-ной ферроксидазы, для окисления железа из Fe 2+ в Fe 3+ . Поступающее в кровь железо практически полностью связывается апотрансферрином для дальнейшего транспорта во все органы и ткани.

Наряду с функцией экспорта железа из энтероцита в кровь базолатеральная мембрана осуществляет важную регуляторную функцию за счет наличия в ней трансферриновых рецепторов, реагирующих с трансферрином плазмы крови. В зависимости от уровня металлизованного трансферрина, трансферриновый рецептор сигнализирует о необходимости усиления или ослабления поглощения железа из просвета кишечника.

Транспорт железа в кишечнике и другие металлы

Наличие развитой системы транспорта железа в проксимальном отделе тонкого кишечника обеспечивает, в известной мере, его защитную роль при нагрузке организма широким спектром эссенциальных и токсичных металлов. Это объясняется использованием многими металлами для поступления в кровь желе эотранспортной системы. Так, например, способность DMT1 к транспорту отличных от железа двухвалентных тяжелых металлов способствует их всасыванию в верхнем отделе тонкой кишки.

Этим путем в организм попадают, в частности, Ni 2+ и Со 2+ . Экспериментально установлено, что для Мn 2+ данный путь поступления является основным при непрофессиональном контакте, хотя в последние годы были открыты и другие, независимые от DMTI пути. Кроме того, этот путь может использоваться в качестве вспомогательного при абсорбции Cd 2+ , Cu 2+ , Pb 2+ и Zn 2+ . Тем не менее, процесс абсорбции этих металлов может быть эффективным лишь при дефиците железа в клетках, либо при высоком содержании конкурирующего металла в кишечнике. Поглощение железа подавляется на 50% при соотношении концентраций Cu:Fe = 1,4. Ингибирование возрастает до 79,2 и 92,5% при его увеличении до 10 и 100 раз, соответственно. Подобные соотношения имеют место и при свинцовых отравлениях. Однако, при этом имеет место потенцирующий эффект за счет включения двух механизмов дополнительно: ингибирование свинцом всасывания железа и его биодоступности в процессах эритропоэза.

Возможность использования DMT1 для абсорбции Си 2+ и РЬ 2+ подтверждается повышенным всасыванием этих металлов при гиперэкспрессии DMT1. Вспомогательный характер этого пути подтверждается отсутствием заметного конкурентного ингибирования всасывания железа в присутствии Си 2+ и РЬ 2+ в относительно низких концентрациях, что показано в экспериментах in vitro, а также достаточно эффективным всасыванием РЬ 2+ в других отделах кишечника, например, в подвздошной кишке, где содержание DMT1 значительно ниже, чем в дуоденуме.

Умеренный избыток железа в пище понижает всасывание Cd 2+ , который на апикальной мембране энтероцита связывается с DMT1. Активация DMT1 дефицитом железа протекает по генетически обусловленному механизму с активацией синтеза мРНК и самого белка, что требует для реализации значительного времени (3-7 суток), связывание же кадмия с DMT1 идет в режиме реального времени, эффект наблюдается через 2-3 часа. Это не исключает наличия других механизмов всасывания кадмия через мембрану энтероцита.

Исследования на людях и животных показали антагонистические взаимоотношения железа и цинка при их всасывании в кишечнике. Цинк снижает индуцированную поглощением железа (Н202)-генерирующую систему глюкозы/глюкозооксидазы, ингибирует активацию железо-регуляторного белка 1 и экспрессию DMT1. Частичная общность транспортных путей при поглощении цинка и железа объясняет конкурентный характер их всасывания, что должно обязательно учитываться при коррекции микроэлементозов медикаментозным путем.

Альтернативный путь транспорта железа посредством мобилферрининтегрина также частично используется в транспорте цинка и кадмия. Цинк и железо конкурируют между собой за связывание с мобилферрином, но в целом их транспорт не является конкурентным. Иммунопреципитаты интегрина, содержащего радиоизотоп Zn, были получены с мо-ноклональными антителами к p-1-интегрину человека. Это позволило предположить, что Fe и Zn могут использовать различные интегрины для пересечения клеточной мембраны.

Поступающие в энтероциты ТМ транспортируются в кровь путем образования комплексов с металлотионеином и другими транспортерами, индуцибельный синтез которых в энтероцитах достигает высоких значений в условиях соответствующей нагрузки.

Помимо алиментарных металлоэнтеропатий, существенное значение для токсикологии железа имеют такие особенности его биологического действия, как способность вызывать оксидативный стресс при действии различных физических и химических инициирующих факторов, что лежит в основе патогенеза широкого круга заболеваний. Их развитие может усугубляться в условиях железодефитных анемий различного генеза, а также наследственным гемохроматозом и вторичными гиперхромными состояниями.

В частности, наследственный гемохроматоз (НН) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся повышенной кишечной абсорбцией железа из пищи. Без терапевтического вмешательства, перегрузка железом приводит к множественным поражениям органов, таким как цирроз печени , кардиомиопатия , диабет , артрит, гипогонадизм и пигментация кожи. Большинство больных НН являются носителями мутантных генотипов HFE. Кроме того, у них могут отмечаться мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в процессах регуляции гомеостаза железа, такие как гемо-ювелин, гепсидин, рецептор трансферрина 2 (TfR2) и ферропортина (SLC40A1).

Таким образом, накопленный в основном в последние годы значительный объем информации, касающейся одного из ключевых и лимитирующих этапов обмена железа в организме человека и животных и поддержания его гомеостаза, показывает, что система кишечного транспорта железа носит сложный, многокомпонентный и тонко регулируемый характер. Эта система оказывает влияние на осуществление и эффективность выполняемых этим биоэлементом жизненно важных функций.

Доминирующую роль в кишечной абсорбции и транспорте железа играют белки-транспортеры. Представления о их функционировании подверглись существенному пересмотру в связи с открытием ряда вспомогательных и регуляторных белков, которые объединяются с соответствующими транспортерами в функциональные комплексы. Они обеспечивают целенаправленную трансформацию транспортных форм железа с минимизацией риска токсического действия, а также осуществляют управление гомеостазом железа, обеспечивая его биодоступность для метаболических и физиологических процессов.

Анализ механизмов действия систем транспорта железа в энтероцитах показал наличие их существенных особенностей, а также вскрыл наличие ряда недостаточно изученных аспектов проблемы транспорта, которые касаются ее физиологического и токсикологического компонентов.

Все это выдвигает задачу проведения дальнейших исследований по следующим основным направлениям:

Установление роли и взамосвязи транспортных белков и основных путей абсорбции и дальнейшей транслокации железа из кишечника.
Изучение роли комплексов металла с муцином, механизмов абсорбции на люминальной мембране кишечника и их значимости в процессах абсорбции железа и других металлов.
Остается недостаточно изученным воздействие железа и других металлов на ферментный комплекс желудка и кишечника во взаимосвязи с абсорбцией и усвоением эссенциальных микроэлементов, а также обратной взаимосвязи с пищеварительной функцией секреторного и энзиматического аппарата ЖКТ.
Отсутствует дифференциация путей транспорта железа с участием DMT1 и мобилферрина, а абсорбцию гема в кишечнике можно считать практически неизученной.

Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Е.С Шитко
Украинский НИИ медицины транспорта, г. Одесса

Эритроциты -2300 мг

Функциональные ткани - 500 мг

Запасы - 1000 мг

Экскреция (потери) - 1 мг

Всасывание - 1 мг

Функции железа в организме:

Транспорт и хранение кислорода
Окислительный метаболизм (окислительное фосчфорилированиен, цикл Кребса, цитохром Р450)
Рост и пролиферация клеток
Нейрорецепторная функция

Токсичность железа в организме

Образование свободных радикалов, в частности ОН (часть окислительного стресса)
Усиление вирулентности патогенов (усиление восприимчивости к инфекциям).
Железо может привести к повреждению тканей
Катализирует превращение перекиси водорода в свободно-радикальные ионы, которые могут атаковать:
клеточные мембраны
Белки

С избытком железа связаны гемахроматоз, возможно, рак, поражение сердца и других органов.

35 - 45 мг / кг массы тела у мужчин
Всего около 4 г
гемоглобин эритроцитов - 50%
-миоглобин мышечной ткани - 7%
-Запасы в ферритине - 30%
Костный мозг (7%)
Клетки ретикуло-эндотелиальной системы (7%)
Печень (25%)
-Другие гемсодержащие белки - 5%
Цитохромы, миоглобин, другие
-В сыворотке - 0,1%

Железо в организме - транспорт железа в крови

Эритроциты - железо в составе гемоглобина, с плазмой не обменивается.
Связанное с трансферрином, который осуществляет транспорт железа от органов поставщиков железа (кишечник, печень, костный мозг, макрофаги) через плазму в клетки. В клетки железо переносится с помощью рецептора для трансферрина.

Железо в организме, регуляция. Ферропортин (рис.2).

Ферропортин - трансмембранный транспортер железа из тканей доноров железа.

Ферропортин экспортирует железо в плазму из двенадцатиперстной кишки (контроль поглощения), из макрофагов и гепатоцитов (контроль освобождения железа - продукта катаболизма эритроцитов и запаса железа в ферритине); в плазме железо связывается с трансферрином.
Ферропортин регулирует концентрацию железа в плазме таким образом, что насыщенность железом трансферрина составляет ~ 35% (среднее утреннее значение).

Железо в организме, регуляция. Гепсидин (рис.2)

Гепсидин - пептид из 25 аминокислот, синтезируется преимущественно в печени, в гепатоцитах. Гепсидин - ключевой регулятор гомеостаза железа. Гепсидин - ингибирует, тормозит освобождения железа из макрофагов (железо из старых эритроци тов и из ферритина),гепатоцитов (железо ферритина) и из энтероцитов двенадцатиперстной (всасывание) (рис.3).

Механизм блокирующего действия гепсидина: связывается на поверхности клеточной мембраны с ферропортином, связывание активирует поглощение комплекса гепсидин-ферропортин и расщепление ферропортина в составе лизосомы, ггепсидин возвращается в плазму (рис.3). В отсутствие ферропортина выход железа из энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов блокирован. Таким образом, гепсидин, регулируя трансмембранный транспорт железа, снижает уровень всасывания железа в кишечнике, снижает уровень освобождаемого железа из гепатоцитов и макрофагов, определяет низкий уровень железа в плазме: в тканях железа много, в плазме - дефицит (рис.3). Говорят о функциональном дефиците железа.

Синтез гепсидина индуцирует интерлейкин воспаления - ИЛ-6. Синтез гепсидина подавлен при дефиците железа, анемии, гипоксии, неэффективном гемопоэзе.

Как клетки поглощают железо из плазмы? Железо в организме, регуляция.

Связанное с трансферрином железо с током крови поступает ко всем клеткам организма. Клетки организма имеют на поверхности мембраны специфический рецептор - рецептор трансферрина. Трансферрин связывается со специфическим рецепторам и транспортирует железо в клетку; рецептор и трансферрин (апотрансферрин) возвращаются к клеточной мембране, рецептор встраивается в мембрану, а апотрансферрин освобождается в плазму и используется повторно.

Скорость поглощения железа на клеточном уровне регулируется. Количество рецепторов трансферрина на поверхности клеток определяется потребностью отдельной клетки в железе. Самая высокая плотность рецепторов на поверхности созревающих эритроцитов. Зрелые эритроциты не имеют рецептора к трансферрину.

Взаимодействие железа и кальция

Ших Е.В., д.м.н.,
профессор кафедры клинической фармакологии
и пропедевтики внутренних болезней MMA им. И.М. Сеченова.
Руководитель отдела мониторинга лекарственных средств
Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП РосЗдравНадзора

Резюме

Многочисленные исследования показали, что кальций существенно снижает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Предотвратить антагонистические взаимодействия кальция и железа позволяет раздельный прием кальцийсодержащих продуктов (молоко, зеленые овощи) и богатой железом пищи (мясо, печень). А при выборе витаминно-минеральных препаратов следует отдавать предпочтение тем, в которых кальций и железо разделены.

Дефицит минералов и способы его коррекции

По данным НИИ питания, дефицит витаминов и минералов выявлен более чем у 50% обследованного населения. Тому причиной не только то, что стандартный рацион взрослого человека содержит лишь около 70% необходимого количества микронурентов (54% железа, 40% витамина С, 65% витамина В 1 , но и ряд эколого-геохимических факторов, ухудшающих ситуацию. Так, к развитию дефицита ведут загрязнение среды и вредные привычки (повышенный расход антиоксидантов), а также некоторые геохимические особенности (низкое содержание йода в воде). Современные научные данные убедительно свидетельствуют о возможных негативных последствиях дефицита витаминов и минералов. В создавшихся условиях безальтернативным способом профилактики и лечения полигиповитаминоза и полигипомикроэлементоза становится регулярный прием комплексных витаминно-минеральных препаратов.

В продаже имеется большое количество препаратов, содержащих практически полный набор важнейших микронутриентов. Но порой трудно остановить выбор на каком-то определенном препарате, так как они имеют схожий состав (10-15 витаминов и витаминоподобных веществ, 5-15 минералов) и не отличаются по форме выпуска. Более того, субстанции (витамины, соли металлов) для производства витаминно-минеральных комплексов закупаются у одних и тех же поставщиков.

Качество мультивитаминов, на самом деле, определяется сбалансированностью состава и эффективностью усвоения из них биологически активных компонентов. Все витамины и большинство необходимых минералов поступают в организм в микродозах, но играют важную роль в биохимических процессах, проявляя свою фармакологическую активность, взаимодействуя с другими биологически активными веществами. Взаимодействуют они и между собой: во время хранения, в процессе высвобождения из лекарственной формы, при всасывании (конкурируют за переносчики), на метаболических путях (проявляют синергизм или антагонизм) .

Особенно часто конкурентный вид взаимодействия имеет место для минералов, поскольку применяемые в виде химически родственных производных они используют общие механизмы транспорта во внутреннюю среду. Так, многочисленные исследования показали, что кальций существенно снижает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Усвоение кальция и железа в организме

Краткие сведения по физиологической роли и всасыванию кальция и железа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные по физиологической роли и всасыванию кальция и железа
	ЖЕЛЕЗО					КАЛЬЦИЙ
Всего в организме	2,3-3,8 г					1200 г
	60-65% гемоглобин	4-10% миоглобин	4-5% костный мозг	0,1-0,5% связан с ферментами	24-26% депонирован	99% скелет	1%-физиологически активный ионизированный кальций и другие формы
Попадает в организм	10-20 мг					1000 мг
с пищеи в сутки	Красное мясо, печень, жирные сорта рыбы, гранаты, помидоры, свекла, яблоки, смородина					Молочные продукты, зеленые овощи, бобовые, орехи, рыба и морепродукты, яйца, гречка, овсянка, морковь
В норме всасывается в кишечнике	1-2 мг					200-400 мг
Промоторы всасывания	Витамин А, С, В 2 , В 6 , медь (кефир, квашеная капуста, мясо, рыба, овощи, фрукты), железодефицит, беременность, гипоксия					Витамины A, D, С, К, магний, лактоза, белки пищи, лимонная кислота
Ингибиторы всасывания	Кальций, фитаты и полифенолы (которые содержатся в чае, кофе, какао, специях, орехах, семенах, яйцах, молоке), большие запасы железа, алогидрия					Алкоголь, фосфор, натрий фитат, жиры, сахар и щавелевая кислота (содержатся в шпинате, крыжовнике, смородине, ревене, кофе), заболевания желудочно-кишечного тракта.

Кальций является самым распространенным минералом в организме человека. Он играет важную роль как во внутри- так и во внеклеточных процессах: в сократительной функции сердечной и скелетных мышц, нервной проводимости, регуляции активности ферментов, действии многих гормонов. Является кофактором активации ряда ферментных комплексов в сложных многоэтапных процессах свертывания крови. Необходим для роста и формирования костей. Поэтому особенно велика потребность в кальции у детей и беременных женщин.

В организме взрослого мужчины содержится примерно 1200 г кальция. 99% этого количества сосредоточено в костях и зубах, остальной кальций распределен во внутриклеточной и внеклеточной жидкостях. С пищей человек ежедневно потребляет около 1 г кальция. В кислой среде желудка соли кальция диссоциируют, 20-40% макроэлемента - всасывается. Основным местом абсорбции являются 12-перстная и тощая кишки, но некоторое количество этого элемента всасывается в подвздошной и толстой кишках. Доступность кальция для абсорбции зависит от многих диетических факторов, включая присутствие фосфатов, жирных кислот и фитатов, которые связывают кальций и делают его недоступным для абсорбции. Всасывание в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также за счет пассивной диффузии (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают). Через мембрану клетки реабсорбируемый кальций переносится при помощи зависимого от витамина D кальций-связывающего белка кальбиндина. Витамин D способствует синтезу кальбиндина в организме, а следовательно, и усвоению кальция. Именно поэтому препараты кальция обычно содержат и витамин D. Чаще всего в производстве пищевых добавок и витаминно-минеральных комплексов используются такие соли кальция, как карбонат, глюконат, цитрат и фосфат .

Железо - один из самых изученных и исследуемых микроэлементов. Дефицит железа - наиболее часто встречаемый пищевой дефицит во всём мире, затрагивающий в основном детей в активной фазе роста и женщин детородного возраста.

Потребности в железе определяются возрастом, полом и физиологическим статусом. Повышенные потребности в железе грудных детей и беременных женщин обусловлены необходимостью поддерживать рост и формирование новых тканей. Потребности в железе у небеременных женщин в значительной мере определяются кровопотерями во время менструации.

В теле здорового мужчины содержится в среднем 3,8 г железа, а в теле женщины - 2,3 г. В женском организме практически отсутствуют запасы железа. Железо в человеческом организме распределено между активным пулом и неактивным - депо. Активный пул содержит в гемоглобине в среднем около 2100-2500 мг железа, в миоглобине - 200-300 мг, в тканевых ферментах -150 мг и транспортируемая фракция - 3 мг.

Железо является составляющей гемоглобина эритроцитов, переносящих кислород от легких к тканям, и миоглобина в мышечной ткани, который накапливает кислород, необходимый для работы мышц. Железо обладает несколькими особыми свойствами, которые отличают его от большинства других пищевых веществ. Всасывается лишь малая часть общего количества железа, находящегося в пище (из 10-20 мг, поступающих ежедневно с пищей, всасывается не более 10%). Из слизистой оболочки кишечника в кровь железо транспортируется с помощью активных транспортных механизмов клеток. Этот процесс осуществляется только при нормальной структуре клеток слизистой, которую поддерживает фолиевая кислота . Транспорт через клетки слизистой оболочки кишечника осуществляется как путем простой диффузии, так и при участии специального белка-носителя (муцин-β3-интегрин, DMT1). Эти белки наиболее интенсивно синтезируются при анемии, что обеспечивает лучшее всасывание железа. Белок переносит железо только один раз, следующие молекулы железа несут новые молекулы белка-переносчика. На их синтез нужно 4-6 часов, поэтому более частый прием препаратов железа не увеличивает его всасывания, а увеличивает количество не всосавшегося железа в кишечнике и опасность возникновения побочных эффектов .

Железо в пищевых источниках существует в двух видах: гемовое (ГЖ) и негемовое железо (НЖ). Гемовое железо присутствует в гемоглобине и миоглобине мяса (особенно в печени) и рыбе. Средний показатель всасывания гемового железа из мяса составляет около 25%. Однако большая часть пищевого железа присутствует в негемовой форме. Негемовое железо представлено в основном в продуктах растительного и молочного происхождения и составляет свыше 85% получаемого организмом с пищей железа. Всасывание негемового железа намного ниже, чем гемового, и зависит от общего содержания железа в организме конкретного человека: больше негемового железа всасывается у людей, у которых его содержание снижено, меньше - у людей, чей организм насыщен железом. На усвоение НЖ сильное влияние оказывает его растворимость в верхней части тонкого кишечника. В свою очередь, эта растворимость зависит от того, как пища в целом влияет на растворимость железа . Активаторы и ингибиторы, присутствующие в пище, часто оказывают определяющее значение на количество всосавшегося железа .

Количество всасываемого железа в пище зависит от соотношения между ингибиторами и промоторами. Поскольку взаимодействие происходит в желудочно-кишечном тракте, тормозящее или ускоряющее влияние пищевых компонентов на всасывание железа сильнее всего при потреблении этих компонентов в одном приеме пищи. Одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа является витамин С, находящийся в свежих овощах и фруктах. Также ускоряют всасывание негемового железа ферментированные продукты, например квашеная капуста. В присутствии кислоты образуются комплексы с железом, которые предотвращают образование плохо усвояемого фитата железа. Кроме того, некоторые виды помола и термической обработки понижают содержание фитата в основных пищевых продуктах растительного происхождения и тем самым помогают повысить всасывание негемового железа.

Самыми сильными ингибиторами всасывания железа являются кальций, фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах. Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы.

Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью их системы защиты против насекомых и животных. Несколько феноловых соединений связывают железо и таким образом препятствуют его всасыванию. Такие соединения содержатся в чае, кофе и какао, а также во многих овощах и нескольких травах и специях.

Установлено, что чай снижает всасывание железа из пищи на 62% по сравнению с водой. Тормозящее действие чая вызывает содержащийся в нем полифенол танин.

Запасы железа регулируются, главным образом, путем изменений во всасывании. К синдрому недостаточности всасывания, в том числе железа, может привести повреждение слизистой оболочки кишечника. Это может быть особенно выражено при глютенчувствительной целиакии, которая, если ее не лечить, часто сопровождается железодефицитной анемией. Распространенной причиной недостаточности железа вследствие малабсорбции являются также гастрэктомия и резекция желудка, хронические воспалительные заболевания кишечника. Во время системных инфекций происходит острое снижение всасывания железа, сопровождающееся перемещением железа из кровообращения в печень. Это естественный защитный механизм организма в периоды инфекции, направленный на снижение роста вредных бактерий, которым для размножения требуется железо.

В норме соотношение поступления железа с пищей и его потерь таково, что даже очень небольшое снижение поступления или увеличение потерь может привести к его дефициту. При значительной хронической кровопотере, независимо от ее причины, количество теряемого железа всегда превосходит то, которое может всосаться из пищи. В результате неизбежно истощение запаса железа и его дефицит. Причинами железодефицитной анемии также могут быть внутрисосудистый гемолиз, анкилостомидозы, кровопускание по поводу эритремии, гемодиализ .

Не только патологические состояния ведут к развитию железодефицитной анемии. Достаточно часто причиной дефицита железа являются физиологические состояния - быстрый рост (особенно грудных детей и подростков), донорство, гиперменорея, беременность. Именно в этих случаях профилактический прием рационально составленных витаминно-минеральных комплексов может сыграть решающую роль в сохранении здоровья.

Экспериментальные данные по взаимному влиянию кальция и железа

Клинические исследования показали, что совместный прием кальция и железа ведет к уменьшению всасывания железа. Данные различных авторов свидетельствуют о том, что этот эффект зависит и от формы выпуска препаратов кальция, и от количества употребляемого кальция, и от общего состава пищи. Так, одним из ингибиторов всасывания железа является фосфат кальция .

В ходе эксперимента 34 человека получали физиологические количества солей кальция и фосфорной кислоты в виде монопрепаратов или в виде смеси . В то время как в первом случае достоверно детектировать изменения в поглощении негемового железа не удалось, во втором случае оказалось, что всасывание железа уменьшилось на 20%. По другим данным, рекомендуется разделять во времени прием молочных продуктов и железосодержащей пищи, поскольку всасывание железа при этом снижается на 50-60% . Особенно это важно для групп людей с физиологически повышенной потребностью в железе - детей, а также женщин детородного возраста.

Группа из 12 физически здоровых женщин получала препараты, содержащие либо кальций с железом, либо только железо в количестве, в два раза меньшем, чем в первом препарате . Исследования содержания железа в крови показало, что всасывание его из обоих препаратов было практически одинаковым. Авторы считают, что этот эффект связан с отсутствием во втором препарате кальция.

Ранее также было показано, что из монопрепарата, содержащего 65 мг железа, усваивалось 12% минерала, в то время как из полиминерального комплекса усваивалось только 3-5% . Снижение содержания в препарате карбоната кальция и оксида магния привело к возрастанию всасывания железа до 7%. Подобные данные были получены в экспериментах, где в группу наблюдения входили беременные женщины, принимавшие пищевые добавки с различным содержанием кальция .

С помощью метода двойных меченых изотопов сравнивали поглощение железа из коровьего и человеческого молока . Оказалось, что из коровьего молока усваивается только 19,5 ± 17,3% железа, в то время как для человеческого молока этот показатель составляет 48,0 ± 25,5%. Поскольку содержание кальция в человеческом молоке в несколько раз ниже, чем в коровьем, авторы предположили, что именно этим обусловлена столь значительная разница. И действительно, при добавлении хлорида кальция к человеческому молоку в таком количестве, что его содержание стало сравнимо с содержанием кальция в коровьем молоке, поглощение из него железа упало почти в два раза.

Предотвратить взаимное влияние кальция и железа позволяет раздельный по времени прием препаратов . Употребление молока и сыра на завтрак (около 340 мг кальция) не влияло на всасывание железа из гамбургера, съеденного через 2-4 часа после. Этот эффект наблюдался для группы из 21 человека с помощью метода двойных радиоизотопов. Таким образом, авторы рекомендуют разделять прием кальция и кальцийсодержащих продуктов и богатой железом пищи (мяса, рыбы, употребляемых обычно в обед). К подобным же выводам пришли в других работах .

Причины снижения кальцием абсорбции железа до конца неясны. Различные авторы высказывают на этот счет различные гипотезы. Так, по данным об ингибировании усвоения железа фосфатом кальция авторы предполагают, что возможно образование тройного нерастворимого комплекса между железом, кальцием и фосфат-анионом .

Ученые в США попытались разрешить проблему взаимного влияния кальция и железа путем создания двухслойной таблетки. Ядро такой таблетки состоит из железа, внешний слой - из кальция. Оболочка таблетки растворима в желудке, поэтому всасывание кальция происходит в первые два часа после приема. Железо высвобождается и всасывается в последующие 6 часов, причем ядро таблетки растворяется за два часа. Такое изобретение действительно позволяет разделить кальций и железо по времени и месту всасывания (в верхнем и нижнем участке ЖКТ). Но необходимо учитывать, что среднее время прохождения пищи через желудок - 1 час, а через тонкий кишечник - 4 часа. Затем пища попадает в толстый кишечник, в котором всасывания витаминов и минералов уже не происходит. Поскольку после растворения оболочки в течение двух часов будет растворяться ядро, железо из такой таблетки будет иметь всего два часа на всасывание.

Таким образом, не оставляет сомнений необходимость учитывать ингибирующее действие кальция на всасывание железа, как при совместном потреблении продуктов, содержащих кальций и железо, так и при выборе витаминно-минеральных комплексов, отдавая предпочтение тем, в которых эти минералы находятся в разных таблетках.

Список литературы

Коровина Н. А. Витамино-минеральная недостаточность// РМЖ, 2003. 11 № 25.
Гусев Н. Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки. Часть 1. Классификация и структура // Соросовский образовательный журнал. 1998. 5, 10-16.
Лашутин С.В. Фосфорно-кальциевый обмен в норме. // Диализный альманах. Под ред.: Е. А.Сгецюка, С. В. Лашутина, В.Б. Чупрасова. СПб.: «ЭЛБИ-СПб». 2005. 244-271.
По материалам сайта Медицина-2000, http://www.med2000.ru/artik270/voz26.htm.
Мурашко А. В., Аль-Сейкал Т. С. Железодефицитные состояния при беременности.// Гинекология. 2004. 06 № 3.
Ziegler Е. Е., Filer L. J. (editors) ILSI Press, Washington DC, seventh edition. “Present knowledge in Nutrition”. 1996.
Monsen E. R., Cook J. D. Food iron absorption in human subjects. V. Effects of the major dietary constituents of semisynthetic meal.// Am J Clin Nutr. 1979. 32(4), 804-8.
Charlton R. W., Bothwell Т. H. Iron absorption // Annu Rev Med. 1983. 34, 55-68.
Hallberg L., Rossander-Hulten L., Brune М., Gleerup A. Calcium and iron absorption: mechanism of action and nutritional importance // Eur J Clin Nutr. 1992. 46(5), 317-27.
Ahn E., Kapur B., Koren G. Iron bioavailability in prenatal multivitamin supplements with separated and combined iron and calcium. // J Obstet Gynaecol Can. 2004. 26(9), 809-14.
Scligman P. A., Caskey J. H., Frazier J. L., Zuckcr R. М., Podell E. R., Allen R. H. Measurements of iron absorption from prenatal multivitamin-mineral supplements.// Obstet Gynecol. 1983. 61(3),356-62.
Babior В. М., Peters W. A., Briden P. М., Cctrulo C.L.. Pregnant women’s absorption of iron from prenatal supplements // J Reprod Med. 1985 30(4), 355-7.
Bonnar J., Goldberg A., Smith J.A.. Do pregnant women take their iron?//Lancet. 1969. 1(7592), 457-8.
Cook J. D., Dasscnko S. A., Whittaker P. Calcium supplementation: cffcct on iron absorption. / /Am J Clin Nutr. 1991. 53(1), 106-11.
NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA. 1994. 272(24), 1942-8.
Gleerup A., Rossander-Hulten L., Hallberg L. Duration of the inhibitory effect of calcium on non-haem iron absorption in man // Eur J Clin Nutr. 1993 47(12), 875-9.

Это интересно: